לאחר המכה הקטלנית שספגה בידי ישראל, איראן החלה במתקפת תגמול נרחבת שכללה עד כה שלושה גלי טילים וכטב"מים נגד ישראל, כאשר הרוגה ראשונה נרשמה אחרי שפצועה אנוש מהמטח השני נפטרה מפצעיה בבית החולים. המלחמה הפתוחה בין שתי המעצמות האזוריות הגיעה לשיא דרמטי חדש, כאשר שני הצדדים מחליפים מכות קשות ברצף מהיר.
דובר צה"ל דיווח כי איראן שיגרה בסך הכול לפחות 150 טילים וכטב"מים לעבר ישראל במהלך הלילה. מתוך אלה, תשעה טילים בלבד פגעו בשטח הישראלי, בעוד שמערכות ההגנה האווירית הישראליות יירטו את רובם המוחלט. למרות ההגנה היעילה, נגרם נזק משמעותי באזור מרכז הארץ, כולל פגיעות ישירות בבניינים ברמת גן ובתל אביב.
המטח השלישי, שהתקיים בשעות הלילה המאוחרות, כלל שיגור נוסף של טילים וכטב"מים לכיוון מרכז הארץ. בעקבותיו דיווח מד"א על 5 פצועים קל בתל אביב ופגיעות נוספות במבנים. פיקוד העורף הנחה את הציבור שניתן לצאת מהמרחבים המוגנים אך להישאר בסמוך אליהם בשל החשש להמשך התקיפות.
באותו זמן, מקורות בצה"ל דיווחו כי יותר מ-40 מטוסי קרב של חיל האוויר הישראלי נכנסו למרחב האווירי של עיראק בדרכם לגל תקיפות נוסף באיראן. צה"ל אישר כי תקף בסיסי חיל האוויר האיראני המדאן וטבריז במערב איראן, כאשר בסיס טבריז הושמד בעקבות התקיפה. בנוסף הושמדו עשרות מטרות במערך ההגנה האווירית האיראני, כלי טיס בלתי מאוישים ומשגרי טילים.

בזירת הפגיעה ברמת גן נפצעו כ-26 בני אדם, אחת מהם במצב אנוש, מתוך כ-44 שנפגעו בסך הכול במתקפה האיראנית. בניין הדירות שספג שם פגיעה ישירה ניזוק קשות, ולפי רשות הכיבוי חולצו משם כמה לכודים - בהם הפצועה במצב אנוש
ראש הממשלה בנימין נתניהו פנה בהודעה מיוחדת לעם האיראני, בה הוא הבהיר: "אנחנו באמצע אחת מהמבצעים הצבאיים הגדולים בהיסטוריה. המשטר האיסלאמי, שדיכא אתכם כמעט 50 שנה, מאיים להשמיד את ארצי, מדינת ישראל. המטרה של המבצע הצבאי של ישראל היא להסיר את האיום הזה, הן את האיום הגרעיני והן את איום הטילים הבליסטיים על ישראל".
נתניהו הוסיף: "וכשאנחנו משיגים את המטרות שלנו, אנחנו גם מפנים לכם את הדרך להשיג את המטרה שלכם, שהיא חופש. ב-24 השעות האחרונות, חיסלנו מפקדים צבאיים בכירים, מדעני גרעין בכירים, את מתקן העשרה המשמעותי ביותר של המשטר האיסלאמי, וחלק גדול מהארסנל הטילים הבליסטיים שלו. עוד בדרך".
מערכות ההגנה האווירית של איראן הופעלו בטהראן כדי ליירט טילים ישראליים, כפי שדווח בסוכנות הידיעות האיראנית IRNA. בנוסף, משמרות המהפכה האיראניות פרסמו הודעה בה נכתב כי "זו רק ההתחלה" של התגמול האיראני.
צה"ל דיווח על יירוט מוצלח של שני כטב"מים שחדרו לאזור הערבה, בעוד שבאילת הופעלו אזעקות נוספות מחשש לחדירת כלי טיס עוין. תיעוד שפורסם הראה יירוט דרמטי של כטב"ם איראני באמצעות מסוק קרבי של צה"ל.
ראפאל גרוסי, ראש הסוכנות הבינלאומית לאנרגיה אטומית, דיווח לישיבת חירום של מועצת הביטחון של האו"ם כי התקיפות הישראליות השמידו חלקים מרכזיים במתקן הגרעין בנתנז. לדבריו, הושמדו תשתיות חשמל וגנרטורי חירום, כמו גם חלק מהמתקן בו הועשר אורניום עד לרמה של 60%.
המלחמה הפתוחה שפרצה בין ישראל לאיראן מסמנת נקודת מפנה דרמטית במזרח התיכון. בעוד שישראל מנסה לחסל את האיום הגרעיני האיראני במכה מקדימה, איראן מגיבה בעוצמה ומאיימת על "המשך התגמול". שני הצדדים נמצאים כעת בעימות ישיר וגלוי, עם השלכות אזוריות וגלובליות רחבות טווח.
הציבור הישראלי נמצא תחת לחץ מתמיד, עם אזעקות חוזרות ונשנות ודרישה להישאר בסמוך למרחבים מוגנים. במקביל, איראן מוכיחה שלמרות המכה הקשה שספגה, היא עדיין מסוגלת להשיב מלחמה ולאיים על ישראל בטווח הקצר.